El 29 de Setiembre de 1964 debutó oficialmente como tira "Mafalda", en la revista "Primera Plana"; sin embargo, el personaje en sí había sido creado en 1963. Según Joaquín Salvador Lavado (Quino), autor de "Mafalda", y dueño de una genuina modestia, todo empezó por casualidad y sin que él se propusiera ninguna grandeza.

"En realidad Mafalda iba a ser una historieta para promocionar una nueva línea de electrodomésticos llamada Mansfield. La agencia Agnes Publicidad le encargó el trabajo a Miguel Brascó, pero como él tenía otros compromisos, me lo pasó a mí. Esto fue en 1963. Pero la campaña nunca se hizo y las ocho tiras que dibujé quedaron guardadas en un cajón. Hasta que al año siguiente Julián Delgado, secretario de redacción de "Primera Plana", me pidió una historieta. Entonces rescaté esas tiras y bueno, ahí empezó todo." Esta anécdota, que Quino contó muchas veces, tiene algunos detalles poco conocidos. Por ejemplo, el nombre del empleado de la agencia que le encargó la tira: el actor Norman Briski.

Brascó, hoy día, recuerda: "En aquel momento ese nombre me quedó grabado, porque era una mezcla de mi apellido con el del dibujante Oski. Cuando me llamó, esta coincidencia me resultó graciosa y fui a la agencia a ver de qué se trataba. Querían una familia con padre, madre y dos hijos: un típico contexto para que aparecieran los productos. Lo que necesitaban no tenía nada que ver con lo que yo normalmente hacía, así que le derivé el trabajo a Quino, que en ese momento trabajaba conmigo". Brascó, justamente, era el director del suplemento de humor "Gregorio", de la revista "Leoplán", donde, cuando aún no estaba del todo definido el personaje, fueron publicadas 3 tiras sueltas de la familia. Quino no sospechaba, cuando comenzó con el personaje, que las reflexiones puestas en boca de este personaje serían traducidas a 26 idiomas. 

En el caso de Mafalda, la partera no dijo macho: el flamante personaje que con los años se transformaría en un estandarte de lucha por la igualdad social (en tiempos en que la liberación femenina aún estaba en pañales), llevaba sus polleras bien puestas. Quino, el creador de Mafalda, dice hoy día: "-¿Por qué mujer? No lo sé. Al principio uno no se detiene a pensar en esas cosas.-". El dibujante tampoco se había puesto a pensar, tres décadas atrás, que las ideas de esta niña tan ingeniosa como irreverente, tan reflexiva como contestataria, iban a recorrer el mundo. Mucho menos que aunque la URSS haya desaparecido, lo mismo que Los Beatles y la guerra de Vietnam, el mensaje de Mafalda seguiría manteniendo la misma dosis de genialidad y, sobre todo, de actualidad.

Para cuando la tira se reanuda en "Siete Días Ilustrados", ya había nacido Guille, el hermanito de Mafalda. Se publicaban 4 tiras por semana y, para completar la diagramación de la página, Quino hacía un dibujo a modo de encabezado, colocando a los personajes en distintas situaciones. Desde el momento de su publicación, Mafalda se ganó la fama de ser un registro minucioso de la clase media argentina de los años '60 y de los episodios que resaltaban en el escenario mundial para el momento. Justamente, uno de los juguetes preferidos de Mafalda era un globo terráqueo, al cual cuidaba como a un enfermo, lo abrigaba y hasta intentó mejorarlo con las cremas de belleza de su madre. 

Mafalda retrató y opinó sobre eventos tales como la guerra de Vietnam, la carrera espacial, el movimiento tercermundista, el asesinato de Kennedy, los derechos humanos, el sexo, la represión, el psicoanálisis, el feminismo y la religión, entre otros muchos. Según opinan los expertos, con Mafalda, el género de la historieta pasó de lo social a lo psicológico. Con una exacta dosis de simpleza y profundidad, Mafalda se convirtió en el personaje de historieta que más significa hoy para los argentinos.

En cuanto al exótico nombre de "Mafalda", surgió de la versión cinematográfica de la novela "Dar la cara", de David Viñas; en una escena de esa película aparece una beba dentro de un moisés que se llama así, y Quino adoptó el nombre, ya que le pareció alegre. El autor jamás imaginó que ese ser diminuto y genial, con una inteligencia y sagacidad inmune a los razonamientos adultos y apenas rodeada de un apropiado universo infantil, elevaría la historieta a la categoría de "cuentos morales". Sus historietas fueron guiños hacia los estereotipos de Argentina y del mundo en el momento, retratando diferentes aspectos del género humano.

Quino ha declarado en múltiples ocasiones que estaba sorprendido por la repercusión que han tenido sus dibujos en países tan diferentes a su país natal como Japón o Estados Unidos. Dijo, en declaraciones al diario El Mundo, de España, que "Las tiras de Mafalda están sembradas de tópicos argentinos, y siempre me he preguntado cómo pueden entenderlas en otras culturas" . Lo cierto es que con el paso del tiempo, esta historieta protagonizada por una niña rebelde y tierna, junto a su singular grupo de amigos, se ha convertido en objeto de culto, no sólo en su país natal sino en muchos países alrededor del planeta.

Mafalda, en cuarenta años de existencia, traspasó no sólo fronteras sino también los estrechos márgenes de las tiras para convertirse en un personaje más de la realidad. Debido al gran éxito de este personaje se han hecho a lo largo de los años innumerables cantidades de artículos sobre ella como ser muñecas, remeras, accesorios, vasos, etc.